Na Idade Média, no lugar da Basílica existia uma pequena igreja consagrada à Santa Maria Mater Domini. Acredita-se que Santo Antônio tenha se hospedado ali nos anos de 1229 a 1231 durante suas peregrinações. Santo Antônio faleceu em 13 de junho de 1231 e havia feito em vida o pedido de ser sepultado nesta pequena igreja. Pouco tempo depois da sua morte, iniciaram os fenômenos milagrosos atribuídos ao santo e sua tumba se tornou alvo de peregrinações. Sua canonização foi muito rápida. Ele tornou-se Santo por determinação do Papa Gregorio IX em 1232.
Neste mesmo ano, decidiu-se construir sobre a pequena igreja de Santa Maria uma grandiosa igreja consagrada à Santo Antônio. Sua construção teve várias etapas, tanto para adições, como do campanário em 1394, ou para restaurações após incêndios ou danos sofridos durante a guerra. Em maio de 2012, a basílica sofreu danos devido à um terremoto que atingiu a Emilia Romagna.
A arquitetura da basílica apresenta diversos estilos, refletindo as mudanças de costumes ao longo dos séculos. Harmoniza perfeitamente a fachada românica com os arcos góticos, as cúpulas evidentemente bizantinas e as torres dos sinos que lembram minaretes.
Além da visita à basílica e suas diversas capelas, um dos pontos altos é a sala onde se encontra a arca de Santo Antônio. Também vale a pena conhecer os museus do complexo.
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